從伯烷基胺模塊化自動合成螺環(huán)四氫萘啶
螺環(huán)四氫萘啶 (THN) 是藥物發(fā)現(xiàn)活動的寶貴支架，但由于缺乏模塊化和可擴展的合成方法，進入這個 3D 化學空間受到阻礙。 我們在此報告了 α-烷基化和螺環(huán) 1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶（“1,8-THN”）及其區(qū)域異構(gòu)體 1,6-THN 的自動連續(xù)流動合成 來自豐富的伯胺原料的類似物。 基于光氧化還原催化鹵代乙烯基吡啶氫氨烷基化 (HAA) 的環(huán)形斷開方法與分子內(nèi) SNAr N-芳基化相結(jié)合進行測序。 為了獲得剩余的 1,7- 和 1,5-THN 異構(gòu)體，光氧化還原催化的 HAA 步驟與鈀催化的 C-N 鍵形成疊合。 總而言之，這提供了使用相同的鍵斷開從一組常見的未受保護的伯胺起始材料中獲得四個異構(gòu) THN 核心的高度模塊化途徑。 輝瑞 MC4R 拮抗劑 PF-07258669 螺環(huán) THN 核心的簡明合成說明了該方法的簡化能力。
合成路線至（螺環(huán)）1,8-THN
Modular, automated synthesis of spirocyclic tetrahydronaphthyridines from primary alkylamines
https://www.nature.com/articles/s42004-023-01012-2
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